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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

涉疫网络谣言屡禁不绝危害大 专家提出 网络平台可建谣言联合惩戒机制******

漫画/李晓军

　　调查动机

　　“德尔塔奥密克戎共循环”“一景区6名阳康游客心衰死亡”“北京自来水阳了”“由于疫情原因快递业1月8日停业”……一段时间以来，涉疫网络谣言四起，歪曲国家防疫政策，消解群众抗疫信心，严重危害社会稳定，人民群众深恶痛绝。

　　近日，中央网信办通报涉疫谣言典型案例，相关负责人表示，将持续坚决打击造谣传谣行为，从严查处发布谣言的账号主体，同时欢迎有关部门和网民积极参与举报，提供有关线索，合力铲除网络谣言生存土壤。

　　涉疫谣言为什么屡禁不绝，一些谣言为何辟谣后又卷土重来，如何开展有效整治净化网络空间？带着这些问题，记者进行了深入调查采访。

　　□ 本报记者 张守坤 文丽娟

　　“阳康，不等于健康了，昨天老君顶滑雪的死好几个，都是阳康的，一剧烈运动突然心衰了。”近日，网传“秦皇岛老君顶景区的‘阳康’游客心衰死亡6人”的信息引发关注。后经调查，该消息为虚假信息。目前，造谣女子马某已被警方行政拘留。

　　从“今晚全城大消杀”到“自来水加大氯气注入”，从“核酸采样有毒”到“口罩原料会导致肺结节”，从“一阳性男子被吊车转移”到“某地用集装箱运转阳性患者”，从“自来水阳了会传播病毒”到“可以挑个温和毒株感染产生抗体”……

　　《法治日报》记者在调查中发现，每过一段时间，网上流传的各种涉疫谣言都会“更新换代”，他们有的是故意歪解、虚构防疫政策，有的是打着科学的幌子进行伪科普。因为和疫情相关，这些谣言很容易迅速吸引眼球，获得大量关注和转发，导致不少人因此产生疑惑、焦虑、恐慌等情绪，甚至干扰了正常的疫情防控工作。

　　多位受访专家表示，整治网络谣言、净化网络空间，必须进一步压实平台责任，完善信息审查和研判机制，源头控制涉疫谣言发布；要依法严惩造谣者，造成严重后果的，予以刑事打击。

　　网络涉疫谣言不断

　　造谣者靠引流赚钱

　　今年元旦，一早打开社交软件的江苏省连云港市市民尹康发现，自家社交群和朋友圈中又出现了好几个已经连续被辟谣的谣言。

　　假期结束上班时，还有同事拿着一瓶二锅头“神秘兮兮”地对尹康说，高度酒可以预防新冠感染，你要不要来点。更让尹康烦心的是，原本肝肺不好已戒烟戒酒的爷爷看到这些消息后，立马向家人闹着要抽烟喝酒……

　　尹康说，像这样的谣言虽然多，但明眼人一看就知道是假的，可由于传播速度太快、范围太广，还是有部分人，特别是不少老年人愿意相信。此外现在还有很多谣言都是披着科学的外衣，语气言之凿凿，一般人很难分辨。

　　前不久，微信安全中心公布了2022年朋友圈流传最广的十大谣言，其中多条与疫情有关，比如“采样棉签”上有试剂有毒、疫情期间每天可领取补贴、千金藤泡水喝可预防新冠病毒等。对江苏省南通市的潘莹来说，这些谣言她再熟悉不过。

　　“这十大谣言，我家里长辈都往群里转发过，这几年我一直走在辟谣的路上，费尽口舌告诉家人这些都是假的，但谣言一直都有，尤其是有关疫情的，这个被辟谣了那个又来了，一些被辟谣的谣言过一段时间还会卷土重来，而且每个谣言不管多离谱家里人总有相信的。”潘莹说。

　　近段时间以来，有关新冠病毒奥密克戎变异株XBB的消息甚嚣尘上。最新消息显示，上海已经监测到新毒株XBB.1.5传入。目前，网络上关于XBB.1.5的传言很多，尤其是互联网平台流传一张截屏称，目前在我国流行的毒株都是XBB.1.5的弟弟，XBB.1.5主攻心脑血管，并会引发拉肚子，建议公众准备蒙脱石散、诺氟沙星、补液盐、益生菌等。上海辟谣平台表示，该截屏夸大了XBB.1.5的致病性，而且不排除别有用心者借此推销产品。已有多名医生提醒，不要随意服用截屏里所称的蒙脱石散、诺氟沙星等药物。

　　记者在调查中发现，自疫情防控工作开展以来，有关防治新冠感染的各类信息，总是会占据社交App、网站等网络平台醒目的位置，其中也包括不少新老谣言，而且涉疫谣言在疫情发展的不同阶段呈现不同分布特征，反映公众情绪和需求的变化，可能让大家对新冠感染产生错误认识，在预防、治疗新冠过程中采用错误手段，进而影响到正常的疫情防控工作。

　　法治网舆情中心曾对高热涉疫网络谣言进行舆情分析，发现社交平台成为涉疫谣言“培养皿”，多数涉疫谣言来源于社交平台，主要通过聊天群、朋友圈、公众号、视频号等方式扩散，其中聊天群和朋友圈为传播主阵地。这是因为“强关系”社交圈具有私密性、封闭性、集聚性等特质，熟人关系链传播的私密性，使得信息生产、转发的过程难以被追踪，同时谣言可信度和转发量大大增加，进而实现跨群、跨平台传播。此外，各类短视频平台成为网络谣言新的“策源地”，短视频拥有的在场感和真实性增加了谣言的说服力，常常误导公众信以为真。

　　一些发布者为何热衷编造谣言？公安部网安局曾对此揭秘，造谣者发布的内容下方或留言评论区，都会有广告插入。流量广告主曝光和点击量越多，收益就会越多。“可以说，你的每一次点击，造谣者都能赚钱。”

　　尹康说，他的不少朋友和家人，都觉得随手转发这些信息可以提醒更多人，是一种正能量行为，即使是假的也不会给他人造成什么损失，结果自己不知不觉间已经成了让谣言范围扩大的传播者。

　　假借官方名头发出

　　平台负有治理责任

　　近日，一条声称来自“常州红十字会会长”的通知传播很广。该通知称，将红糖、生姜、大葱白、大蒜等熬水喝，感染病毒的概率几乎为零，山东省菏泽市的李磊也收到了家中老母亲发来的“抗疫良方”。但李磊上网核查发现，该截图早在2020年2月就已在网络传播，当时常州红十字会工作人员就对外辟谣表示，该机构以及会长都没有发布过以上信息。

　　“大多数都是一眼就能看出是谣言，甚至有很大一部分是官方已经辟谣过，被证实就是谣言，很疑惑为什么很多谣言却屡禁不止，而且明明已经辟谣过的谣言还是有人对此深信不疑。”李磊说。

　　潘莹说，她看到很多谣言，都是假借官方机构的名头发出的。“我之前经常收到通知核酸检测、健康码变红等短信，上面写着由疾控中心发送还留有电话，他们有些是真的，有些是假的，很多人因此被骗，导致我现在只要看到涉疫短信都会怀疑其真实性。”

　　“谣言实在太多了，辟谣后可能会记住一段时间，但我们都不是专业人士，大多数人可能一两个月就会忘记，类似谣言再来时又难以分辨。”潘莹说。

　　在中国政法大学知识产权研究中心特约研究员李俊慧看来，涉疫谣言屡禁不止主要有三方面原因，一是涉疫信息是公众关注的焦点，这背后与个体对如何避免被感染、感染后如何处理等方面的关注有关；二是与部分地区涉疫信息的发布不充分、不及时和不全面有关，因为真实信息不能满足或解决公众关注，自然就会被一些虚假信息所吸引；三是涉疫谣言信息形式上具有证实、例证或难辨真伪的特征，使得相关信息很容易被误信及进一步误传。

　　散布涉疫谣言，造谣者可能承担何种责任？

　　北京京师（泉州）律师事务所律师艾泓强告诉记者，根据治安管理处罚法，散布谣言，谎报险情、疫情、警情或者以其他方法故意扰乱公共秩序的，将面临拘留、罚款处罚。如果因散布谣言而侵犯了公民个人名誉权的，依据相关规定，侵权者将承担停止侵害、恢复名誉、消除影响、赔礼道歉及赔偿损失的责任。此外，制造、传播疫情谣言还可能要承担刑事责任。

　　去年11月底，中央网信办就曾通报，针对近期疫情防控、突发案事件、社会民生等领域谣言问题，督促指导网站平台加强监测查证，重点网站平台共处置传播网络谣言账号5400余个，第一时间溯源并关闭首发账号。

　　接受记者采访的专家认为，网络平台对于涉疫信息的治理负有不可推卸的责任。

　　李俊慧认为，网络平台要对信息进行分类，明确哪些属于单纯的个体经验分享，哪些属于可能产生误导的信息发布。对于用户在平台上发布的各类信息，应及时建立审核和研判机制，加强信息内容相似比例高的经验分享类审核，避免造成虚假涉疫信息传播，引发公众恐慌。对于救助类信息发布，既要保障救助类信息可以正常发布，也要避免不法分子简单抄袭套用他人求助信息进行发布，影响公众判断。

　　抖音平台相关工作人员向记者介绍，近期，平台在例行巡查中发现，有极少数用户发布毫无医学根据的内容，例如“新冠退烧偏方——黄豆煮水喝”“艾叶和艾条熏烟可以消灭新冠病毒”“发烧时千万不能吃的食物，包括鸡蛋、牛奶”等。上述内容先后被权威媒体和医学专家辟谣。对此，平台给予了持续打击与处理。2022年11月至今，平台共处理与疫情相关不实视频33.26万条，打标20余万条存疑内容。

　　及时发布权威信息

　　依法打击涉疫谣言

　　近日，上海辟谣平台梳理了近期热传的谣言，按照“预防篇”“症状篇”“治疗篇”“生活篇”4大主题分类，并同时附上医学专家、权威机构的建议和意见，希望能为公众呈现一份实用的“防治宝典”。

　　记者发现，用户通过搜索“疫情”或者抖音主页切换到“抗疫”专栏，就能进入抖音的防疫辟谣专区，查看相关知识；在百度以“新冠”“疫情”等关键词进行搜索时，还会出现辟谣专区和全国防疫热搜榜，给用户更科学的指引。

　　打击治理涉疫谣言，相关部门一直在行动。

　　通过网络发布、传播虚假涉疫信息，蓄意制造传播涉疫谣言，严重影响了正常公共秩序，湖北公安机关依法严厉打击，严肃追究发布者、转发者、群主、管理员等人员的相关法律责任。

　　2022年10月8日，湖北省监利市市民黄某在多个社交群散布涉疫谣言，该市市民胡某在未经核实的情况下，转发到个人短视频账号再次扩散。两人的行为引发当地居民恐慌，造成恶劣影响。监利市红城派出所组织警力进行调查，迅速找到传播者黄某和胡某，对其开展普法教育，二人对该谣言进行了澄清。最终，违法行为人黄某被依法处以行政拘留五日的处罚，胡某被依法处以罚款200元的行政处罚。

　　去年11月，中共榆林市委网信办、陕西榆林市公安局发布《关于依法打击整治涉疫情网络谣言的通告》，严禁编发不实信息，坚决抵制网络谣言，各网站平台、自媒体人、互联网群组管理员要从严审核涉疫信息来源及内容，对通过网络发布、传播虚假信息，造成严重社会影响的，网信、公安机关将依法依规予以打击，对相关网站、平台和互联网账号进行依法处置，并依法追究发布者等相关人员的法律责任。

　　近日，江西省九江市官方发布通告，涉疫相关信息以全市各级疫情防控指挥部官方发布信息为准，对未经官方证实的涉疫信息做到不发布、不传播、不评论、不信谣、不造谣、不传谣。已发布的应立即予以删除，主动消除不良社会影响。无法删除的要及时辟谣，主动向公众说明情况。

　　在中国互联网协会法工委副秘书长胡钢看来，目前，我国已经构筑了传染病防治法、突发公共卫生事件应急条例等为主的疫情报告、通报和公布的法律体系，民法典、刑法、治安管理处罚法、电子商务法、网络安全法、互联网信息服务管理办法等为主的网络谣言治理的法律体系，并持续开展了“清朗·打击网络谣言和虚假信息”等专项行动，督导网站平台切实履行信息内容管理主体责任，及时处置相关违法违规信息和账号，共同营造清朗网络空间。

　　如何才能够让涉疫谣言不再“露头”？

　　李俊慧说，对涉疫虚假或谣言信息的精准打击和治理，需要具备真实、科学信息发布主体或监管部门与平台加强联动，具有信息甄别能力和条件的主体参与到各类平台信息发布的审核中，从源头控制谣言信息发布。此外，要加强对用户发布信息的大数据分析，提炼用户关注焦点，及时发布权威信息予以回应，解除或降低公众担忧。对于涉嫌故意制造传播虚假信息的，要依法追究相关人员法律责任。

　　胡钢建议，完善传染病疫情预警制度和传染病疫情信息公布制度，由中国疾控中心定期公布全国法定传染病疫情信息，县级以上疾控机构定期公布本行政区域法定传染病疫情信息。传染病暴发、流行时，由县级以上地方人民政府卫生健康主管部门公布本行政区域内疫情信息；传染病出现跨省暴发、流行时，由国务院卫生健康主管部门负责公布。同时，提升网站平台涉疫网络谣言精准治理能力，互联网行业协会可构建信息共享和联合惩戒机制，对于屡次恶意发布谣言者，可进行信息限时发布或者禁止发布的惩戒。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）